Een baanbrekend onderzoek heeft een kritieke kwetsbaarheid bij pancreaskanker geïdentificeerd, een ziekte die lang werd beschouwd als een van de meest formidabele uitdagingen in de oncologie. Onderzoekers van het Wistar Institute en het Helen F. Graham Cancer Center van ChristianaCare hebben ontdekt dat pancreaskankercellen afhankelijk zijn van een specifiek ontstekingssignaal dat wordt gegenereerd door hun eigen beschadigde krachtcentrales – mitochondriën – om te overleven.
Door dit signaal te blokkeren, konden wetenschappers in laboratoriumomgevingen kankercellen doden zonder gezond weefsel te beschadigen. Deze bevinding, gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences, wijst op een nieuw therapeutisch doelwit: de TLR3/TRAF6-signaalroute.
Het verborgen mechanisme van tumoroverleving
Om deze ontdekking te begrijpen, is het noodzakelijk om in de cel te kijken. Mitochondriën worden vaak omschreven als de ‘krachtcentrales’ van de cel, die verantwoordelijk zijn voor het omzetten van voedingsstoffen in energie. Bij veel pancreaskankercellen zijn deze structuren echter defect.
Eerder onderzoek had uitgewezen dat deze kankerachtige mitochondriën een structureel eiwit misten genaamd Mic60. Zonder voldoende Mic60 werden de mitochondriën wat wetenschappers ‘spookmitochondriën’ noemen: structuren die zwaar beschadigd zijn maar toch in de cel blijven bestaan. Hoewel onderzoekers wisten dat deze geesten bronnen van ontstekingen waren, bleef het mechanisme hierachter tot nu toe een mysterie.
Uit het nieuwe onderzoek blijkt dat de daling van Mic60 ervoor zorgt dat het beschermende membraan van de mitochondriën kapot gaat. Door deze schade kan dubbelstrengig RNA naar de rest van de cel lekken. Het afweersysteem van de cel interpreteert dit gelekte RNA verkeerd als een teken van een virale infectie, wat een krachtige ontstekingsreactie veroorzaakt.
Ontsteking in brandstof veranderen
Normaal gesproken is een ontsteking een beschermende reactie. Pancreaskankercellen hebben dit proces echter gekaapt. Het gelekte RNA wordt gedetecteerd door twee specifieke eiwitten: TLR3 en TRAF6. Deze eiwitten fungeren als sensoren en activeren een ontstekingscascade die de tumorcellen gebruiken om hun groei te stimuleren en hun overleving te verzekeren.
“Dit is de eerste keer dat dit mechanisme in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van kanker”, zegt Dr. Dario Altieri, president en CEO van The Wistar Institute en senior auteur van de studie. “Het is bekend dat mitochondriën dubbelstrengs RNA kunnen vrijgeven en ontstekingen kunnen veroorzaken, maar niet bij kanker, en niet als kankerveroorzaker.”
De afhankelijkheid van de kanker van deze route is absoluut. Toen onderzoekers in het onderzoek medicijnen gebruikten om de TLR3/TRAF6-sensoren te blokkeren, werd het ontstekingssignaal afgesneden. Zonder dit stierven de alvleesklierkankercellen. Cruciaal is dat gezonde cellen onaangetast bleven, wat suggereert dat behandelingen die zich op deze route richten zeer specifiek zouden kunnen zijn met minder bijwerkingen dan traditionele chemotherapie.
Waarom dit belangrijk is voor patiënten
Alvleesklierkanker is notoir moeilijk te behandelen, omdat de diagnose vaak pas in een laat stadium wordt gesteld nadat de ziekte zich heeft verspreid. De huidige behandelingsopties zijn beperkt en de prognose blijft voor veel patiënten slecht. De ontdekking van een ‘fatale verslaving’ in deze cellen biedt een nieuwe richting voor de therapie.
“Voor patiënten met pancreaskanker blijven de opties veel te beperkt en de prognose veel te vaak verwoestend”, zegt Dr. Nicholas Petrelli, co-auteur en directeur van het Cawley Center for Translational Cancer Research bij ChristianaCare. “Wat deze bevinding zo opwindend maakt, is dat het ons wijst op een echte kwetsbaarheid in de kanker zelf – een kwetsbaarheid die we mogelijk therapeutisch kunnen exploiteren.”
In muismodellen stopte het remmen van deze route met succes de tumorgroei. De volgende stappen voor het onderzoeksteam omvatten het onderzoeken van hoe Mic60-schade precies leidt tot RNA-lekkage en het ontwikkelen van remmers die zich effectief kunnen richten op de TLR3/TRAF6-route bij mensen.
Een nieuwe weg vooruit
Dit onderzoek verschuift het perspectief op hoe tumoren zichzelf in stand houden. Het suggereert dat de chaos binnen de eigen machinerie van een kankercel zich ertegen kan keren. Door zich te richten op de ontstekingssignalen die voortkomen uit mitochondriale schade, kunnen artsen binnenkort over een krachtig nieuw hulpmiddel beschikken om alvleesklierkanker te bestrijden.
“Het idee dat de reductie van een structureel eiwit een rol zou kunnen spelen in het feit dat de beschadigde mitochondria knooppunten worden voor signalering van stressreacties… was totaal onverwacht”, merkte Dr. Altieri op.
Deze ontdekking opent niet alleen een deur voor de behandeling van alvleesklierkanker, maar roept ook vragen op over de vraag of vergelijkbare mechanismen andere soorten kanker aandrijven, waardoor de impact van dit onderzoek in de oncologie mogelijk wordt vergroot.
