Uno studio innovativo ha identificato una vulnerabilità critica nel cancro del pancreas, una malattia a lungo considerata una delle sfide più formidabili in oncologia. I ricercatori del Wistar Institute e dell’Helen F. Graham Cancer Center di ChristianaCare hanno scoperto che le cellule tumorali del pancreas si affidano a uno specifico segnale infiammatorio generato dalle loro stesse centrali elettriche danneggiate, i mitocondri, per sopravvivere.
Bloccando questo segnale, gli scienziati sono stati in grado di uccidere le cellule tumorali in ambienti di laboratorio senza danneggiare i tessuti sani. Questa scoperta, pubblicata negli Proceedings of the National Academy of Sciences, indica un nuovo bersaglio terapeutico: la via di segnalazione TLR3/TRAF6.
Il meccanismo nascosto della sopravvivenza del tumore
Per comprendere questa scoperta è necessario guardare all’interno della cellula. I mitocondri sono spesso descritti come le “centrali energetiche” della cellula, responsabili della conversione dei nutrienti in energia. Tuttavia, in molte cellule tumorali del pancreas, queste strutture sono difettose.
Ricerche precedenti avevano notato che questi mitocondri cancerosi mancavano di una proteina strutturale chiamata Mic60. Senza una quantità sufficiente di Mic60, i mitocondri sono diventati ciò che gli scienziati chiamano “mitocondri fantasma”, strutture che sono gravemente danneggiate ma che persistono all’interno della cellula. Sebbene i ricercatori sapessero che questi fantasmi erano fonti di infiammazione, il meccanismo alla base di ciò è rimasto fino ad ora un mistero.
Il nuovo studio rivela che il calo di Mic60 provoca la rottura della membrana protettiva dei mitocondri. Questo danno consente all’RNA a doppio filamento di fuoriuscire nel resto della cellula. Il sistema di difesa della cellula interpreta erroneamente questa fuoriuscita di RNA come un segno di un’infezione virale, innescando una potente risposta infiammatoria.
Trasformare l’infiammazione in carburante
Normalmente, l’infiammazione è una risposta protettiva. Tuttavia, le cellule tumorali del pancreas hanno dirottato questo processo. L’RNA fuoriuscito viene rilevato da due proteine specifiche: TLR3 e TRAF6. Queste proteine agiscono come sensori, attivando una cascata infiammatoria che le cellule tumorali utilizzano per alimentare la propria crescita e garantire la propria sopravvivenza.
“Questa è la prima volta che questo meccanismo viene collegato allo sviluppo del cancro”, ha affermato il dottor Dario Altieri, presidente e amministratore delegato del Wistar Institute e autore senior dello studio. “È noto che i mitocondri potrebbero rilasciare RNA a doppio filamento e generare infiammazioni, ma non nel cancro e non come driver del cancro.”
La dipendenza del cancro da questo percorso è assoluta. Quando i ricercatori hanno utilizzato farmaci per bloccare i sensori TLR3/TRAF6 nello studio, il segnale infiammatorio è stato interrotto. Senza di essa, le cellule tumorali del pancreas morivano. Fondamentalmente, le cellule sane sono rimaste inalterate, suggerendo che i trattamenti mirati a questo percorso potrebbero essere altamente specifici con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale.
Perché questo è importante per i pazienti
Il cancro al pancreas è notoriamente difficile da trattare perché spesso viene diagnosticato in fase avanzata, dopo che si è diffuso. Le attuali opzioni terapeutiche sono limitate e la prognosi rimane sfavorevole per molti pazienti. La scoperta di una “dipendenza fatale” in queste cellule offre una nuova direzione alla terapia.
“Per i pazienti affetti da cancro al pancreas, le opzioni rimangono troppo limitate e la prognosi troppo spesso devastante”, ha affermato il dottor Nicholas Petrelli, coautore e direttore del Cawley Center for Translational Cancer Research presso ChristianaCare. “Ciò che rende questa scoperta così entusiasmante è che ci indica una vera vulnerabilità nel cancro stesso, che potremmo essere in grado di sfruttare a livello terapeutico.”
Nei modelli murini, l’inibizione di questo percorso ha fermato con successo la crescita del tumore. I prossimi passi per il gruppo di ricerca prevedono lo studio esatto di come il danno del Mic60 porti alla perdita di RNA e lo sviluppo di inibitori che possano colpire efficacemente la via TLR3/TRAF6 negli esseri umani.
Un nuovo percorso da seguire
Questa ricerca sposta la prospettiva su come i tumori si sostengono. Ciò suggerisce che il caos all’interno del meccanismo stesso di una cellula tumorale può essere rivolto contro di essa. Prendendo di mira i segnali infiammatori generati dal danno mitocondriale, i medici potrebbero presto disporre di un nuovo potente strumento per combattere il cancro al pancreas.
“L’idea che la riduzione di una proteina strutturale potesse svolgere un ruolo nel far sì che i mitocondri danneggiati diventino centri di segnalazione della risposta allo stress… era del tutto inaspettata”, ha osservato il dottor Altieri.
Questa scoperta non solo apre una porta al trattamento del cancro al pancreas, ma solleva anche dubbi sul fatto se meccanismi simili guidino altri tipi di cancro, ampliando potenzialmente l’impatto di questa ricerca in tutta l’oncologia.
