В течение многих лет CAR-T-клеточная терапия совершила революцию в лечении раковых заболеваний крови, таких как лейкемия. Однако ее эффективность против солидных опухолей — подавляющего большинства типов рака — оставалась неуловимой. Теперь исследователи добились значительного прорыва: «вооруженные» CAR-T-клетки полностью уничтожили крупные простатные опухоли у мышей, что подогревает надежды на более широкое применение в лечении различных раковых заболеваний.
Проблема солидных опухолей
Наша иммунная система естественно защищает нас, выявляя и уничтожая раковые клетки. Этот процесс опирается на Т-клетки — тип иммунных клеток, которые выслеживают клетки с мутантными белками на своей поверхности, подобно тому, как антитела связываются с чужеродными захватчиками. Хотя это и перспективно, иммунный ответ не всегда запускается во всех видах рака.
В 1980-х годах ученые начали изучать потенциал генетической модификации Т-клеток, что привело к разработке CAR-T-клеток. Это включает в себя добавление гена синтетического рецептора, называемого химерного антигенного рецептора (CAR), позволяющего им точно нацеливаться и атаковать раковые клетки. Хотя CAR-T-клеточная терапия может быть излечивающей для некоторых пациентов, она не лишена рисков, и последние достижения, такие как редактирование генома CRISPR, постоянно внедряются для повышения их эффективности.
Несмотря на эти улучшения, CAR-T-клетки в основном не смогли бороться с солидными опухолями из-за двух основных препятствий:
- Гетерогенность опухоли: Клетки солидных опухолей часто проявляют разнообразие, не имея на своей поверхности единого мутантного белка.
- Иммуносупрессия: Солидные опухоли используют тактики, чтобы избежать иммунных атак, такие как выделение сигналов, которые по сути говорят иммунной системе «оставь меня в покое».
Локализация атаки: новый подход
Чтобы преодолеть эти проблемы, исследователи сосредоточились на «вооружении» CAR-T-клеток. Одна стратегия заключается в оснащении их мощными иммуностимулирующими белками, такими как интерлейкин 12. Однако предыдущие попытки с использованием этого подхода оказались слишком мощными, вызывая чрезмерную иммунную реакцию, которая повреждала здоровые ткани.
Джун Исихара из Имперского колледжа Лондона и его команда разработали умное решение для локализации интерлейкина 12 непосредственно в опухолях. Они объединили интерлейкин 12 с фрагментом белка, который связывается с коллагеном — структурным белком. Этот белок, связывающийся с коллагеном, обычно помогает в заживлении, нацеливаясь на коллаген, обнаженный в поврежденных кровеносных сосудах. Стоит отметить, что опухоли также демонстрируют обнаженный коллаген, создавая целевой участок.
Команда дополнительно сконструировала CAR-T-клетки так, чтобы слиянный белок производился только после того, как эти Т-клетки связывались с мутантным белком, присутствующим в некоторых раковых заболеваниях простаты. Как только он высвобождается внутри опухоли, слиянный белок нацеливается и остается локализованным к коллагену, эффективно усиливая сигнал «Атака! Атака!».
Удивительные результаты у мышей
В лабораторных испытаниях эта инновационная терапия полностью уничтожила крупные простатные опухоли у четырех из пяти мышей. Что особенно важно, когда этих мышей впоследствии подвергали воздействию раковых клеток, у них не развивались новые опухоли, что указывало на то, что CAR-T-клетки создали сильный и продолжительный иммунный ответ.
Удивительно, мышам не требовалось традиционная предварительная химиотерапия, используемая для истощения существующих иммунных клеток и «освобождения места» для сконструированных CAR-T-клеток. Это устраняет потенциальные побочные эффекты, такие как проблемы с фертильностью, связанные с химиотерапией. Команда Исихары надеется начать клинические испытания на людях в течение двух лет.
Оценка экспертов
«Я действительно считаю, что это перспективный подход, который следует протестировать клинически», — заявляет Стивен Албелда из Университета Пенсильвании. Албелда отмечает, что многочисленные другие исследовательские группы также изучают методы нацеливания интерлейкина 12 на опухоли, и некоторые уже достигли многообещающих результатов.
Эта инновационная стратегия предлагает потенциально более безопасный и эффективный способ использования силы иммунной системы для борьбы с солидными опухолями, открывая новые надежды для лечения рака.
Это исследование представляет собой значительный шаг вперед в иммунотерапии рака, потенциально открывая путь к более широкому спектру эффективных методов лечения различных солидных опухолей и улучшая результаты лечения пациентов.
