Przez wiele lat terapia komórkami CAR-T rewolucjonizowała leczenie nowotworów krwi, takich jak białaczka. Jednak jego skuteczność w walce z guzami litymi – zdecydowaną większością typów nowotworów – pozostała nieuchwytna. Teraz badacze dokonali znaczącego przełomu: uzbrojone komórki CAR-T całkowicie zniszczyły duże guzy prostaty u myszy, budząc nadzieje na szersze zastosowanie w leczeniu różnych nowotworów.
Problem guzów litych
Nasz układ odpornościowy naturalnie nas chroni, identyfikując i niszcząc komórki nowotworowe. Proces ten opiera się na limfocytach T – rodzaju komórek odpornościowych, które polują na komórki ze zmutowanymi białkami na swojej powierzchni, podobnie jak przeciwciała wiążą się z obcymi najeźdźcami. Chociaż jest to obiecujące, odpowiedź immunologiczna nie zawsze jest wyzwalana w przypadku wszystkich nowotworów.
W latach 80. XX wieku naukowcy zaczęli badać potencjał genetycznie modyfikowanych limfocytów T, co doprowadziło do rozwoju komórek CAR-T. Wiąże się to z dodaniem syntetycznego genu receptora zwanego chimerycznym receptorem antygenu (CAR), co umożliwia precyzyjne namierzanie i atakowanie komórek nowotworowych. Chociaż terapia komórkami CAR-T może okazać się skuteczna w przypadku niektórych pacjentów, nie jest pozbawiona ryzyka, a w celu poprawy jej skuteczności stale wprowadzane są najnowsze osiągnięcia, takie jak edycja genomu CRISPR.
Pomimo tych ulepszeń, komórkom CAR-T w dużej mierze nie udało się zwalczyć guzów litych z powodu dwóch głównych przeszkód:
- Niejednorodność nowotworu: Komórki nowotworu litego często wykazują różnorodność, nie mając na powierzchni ani jednego zmutowanego białka.
- Immunosupresja: Guzy lite stosują taktykę, aby uniknąć ataków immunologicznych, na przykład uwalniając sygnały, które zasadniczo mówią układowi odpornościowemu, aby „zostawił mnie w spokoju”.
Lokalizacja ataku: nowe podejście
Aby przezwyciężyć te problemy, badacze skupili się na uzbrojeniu komórek CAR-T. Jedną ze strategii jest wyposażenie ich w silne białka stymulujące układ odpornościowy, takie jak interleukina 12. Jednak poprzednie próby zastosowania tego podejścia były zbyt silne i powodowały nadmierną odpowiedź immunologiczną, która uszkodziła zdrową tkankę.
Jun Ishihara z Imperial College London i jego zespół opracowali sprytne rozwiązanie umożliwiające lokalizację interleukiny 12 bezpośrednio w nowotworach. Połączyli interleukinę 12 z fragmentem białka, który wiąże się z kolagenem, białkiem strukturalnym. To białko wiążące kolagen zazwyczaj pomaga w gojeniu, celując w kolagen odsłonięty w uszkodzonych naczyniach krwionośnych. Warto zauważyć, że nowotwory wykazują również odsłonięty kolagen, tworząc miejsce docelowe.
Zespół dokonał dalszej inżynierii komórek CAR-T w taki sposób, aby białko fuzyjne mogło być wytwarzane dopiero po związaniu się komórek T ze zmutowanym białkiem obecnym w niektórych nowotworach prostaty. Po uwolnieniu do wnętrza guza białko fuzyjne celuje w kolagen i pozostaje w nim zlokalizowane, skutecznie wzmacniając efekt „Atak!” sygnał. Atak!”.
Niesamowite wyniki u myszy
W testach laboratoryjnych ta innowacyjna terapia całkowicie wyeliminowała duże guzy prostaty u czterech z pięciu myszy. Co najważniejsze, gdy myszy te zostały następnie poddane działaniu komórek nowotworowych, nie rozwinęły się u nich nowe nowotwory, co wskazuje, że komórki CAR-T wygenerowały silną i długotrwałą odpowiedź immunologiczną.
Co zaskakujące, myszy nie wymagały tradycyjnej chemioterapii wstępnej stosowanej w celu zniszczenia istniejących komórek odpornościowych i „zrobienia miejsca” dla zmodyfikowanych komórek CAR-T. Eliminuje to potencjalne skutki uboczne, takie jak problemy z płodnością, związane z chemioterapią. Zespół Ishihary ma nadzieję rozpocząć badania kliniczne na ludziach w ciągu dwóch lat.
Ocena eksperta
„Naprawdę uważam, że jest to obiecujące podejście, które należy przetestować klinicznie” – mówi Stephen Albelda z Uniwersytetu Pensylwanii. Albelda zauważa, że wiele innych grup badawczych również bada metody kierowania interleukiny 12 do nowotworów, a niektóre osiągnęły już obiecujące wyniki.
Ta innowacyjna strategia oferuje potencjalnie bezpieczniejszy i skuteczniejszy sposób wykorzystania mocy układu odpornościowego do walki z guzami litymi, dając nową nadzieję w leczeniu raka.
Badanie to stanowi znaczący postęp w immunoterapii nowotworów, potencjalnie otwierając drzwi do szerszego zakresu skutecznych metod leczenia różnych guzów litych i poprawiając wyniki leczenia pacjentów.
