CAR T-celtherapie heeft jarenlang een revolutie teweeggebracht in de behandeling van bloedkankers zoals leukemie. De effectiviteit ervan tegen solide tumoren – de overgrote meerderheid van de soorten kanker – is echter ongrijpbaar gebleven. Nu hebben onderzoekers een belangrijke doorbraak bereikt: “bewapende” CAR T-cellen hebben grote prostaattumoren bij muizen volledig uitgeroeid, wat de hoop op een bredere toepassing bij de behandeling van verschillende vormen van kanker voedt.
De uitdaging van solide tumoren
Ons immuunsysteem verdedigt ons op natuurlijke wijze door kankercellen te identificeren en te elimineren. Dit proces is afhankelijk van T-cellen, een soort immuuncel die op jacht gaat naar cellen met mutante eiwitten op hun oppervlak, net zoals antilichamen zich binden aan vreemde indringers. Hoewel veelbelovend, wordt deze immuunrespons niet altijd bij alle vormen van kanker geactiveerd.
In de jaren tachtig begonnen wetenschappers het potentieel te onderzoeken om T-cellen genetisch te modificeren, wat leidde tot de ontwikkeling van CAR T-cellen. Dit omvat het toevoegen van een gen voor een synthetische receptor, een zogenaamde chimere antigeenreceptor, waardoor ze kankercellen nauwkeurig kunnen targeten en aanvallen. Hoewel CAR T-celtherapie bij sommige individuen genezend kan zijn, is het niet zonder risico’s, en recente ontwikkelingen, zoals CRISPR-genbewerking, worden voortdurend geïmplementeerd om de werkzaamheid ervan te verbeteren.
Ondanks deze verbeteringen zijn CAR T-cellen er grotendeels niet in geslaagd solide tumoren te bestrijden vanwege twee primaire hindernissen:
- Tumorheterogeniteit: Vaste tumorcellen vertonen vaak diversiteit en missen een uniform mutant eiwit op hun oppervlak.
- Immuunonderdrukking: Solide tumoren gebruiken tactieken om immuunaanvallen te ontwijken, zoals het vrijgeven van signalen die het immuunsysteem in wezen vertellen ‘mij met rust te laten’.
De aanval lokaliseren: een nieuwe aanpak
Om deze uitdagingen het hoofd te bieden, hebben onderzoekers zich geconcentreerd op het ‘bewapenen’ van CAR T-cellen. Eén strategie houdt in dat ze worden uitgerust met krachtige immuunstimulerende eiwitten, zoals interleukine 12. Eerdere pogingen met deze aanpak bleken echter te krachtig en veroorzaakten een overmatige immuunrespons die gezonde weefsels beschadigde.
Jun Ishihara van het Imperial College London en zijn team hebben een slimme oplossing bedacht om interleukine 12 specifiek op tumoren te lokaliseren. Ze fuseerden interleukine 12 met een fragment van een eiwit dat zich bindt aan collageen, een structureel eiwit. Dit collageenbindende eiwit helpt normaal gesproken bij de genezing door zich te richten op collageen dat wordt blootgesteld in gewonde bloedvaten. Met name vertonen tumoren ook blootgesteld collageen, waardoor een richtbare plaats ontstaat.
Het team heeft CAR T-cellen verder ontwikkeld, zodat het gefuseerde eiwit pas na wordt geproduceerd nadat deze T-cellen zich binden aan een mutant eiwit dat bij sommige prostaatkankers wordt aangetroffen. Eenmaal vrijgekomen in de tumor, richt het gefuseerde eiwit zich op collageen en blijft het gelokaliseerd, waardoor de “Aanval! Aanval!” effectief wordt versterkt. signaal.
Opmerkelijke resultaten bij muizen
In laboratoriumtests elimineerde deze innovatieve behandeling grote prostaattumoren volledig bij vier van de vijf muizen. Cruciaal was dat toen deze muizen later werden blootgesteld aan kankercellen, ze geen nieuwe tumoren ontwikkelden, wat erop wijst dat de CAR T-cellen een robuuste en langdurige immuunrespons hadden gegenereerd.
Verrassend hadden de muizen niet de traditionele preconditionerende chemotherapie nodig die wordt gebruikt om bestaande immuuncellen uit te putten en “ruimte te maken” voor de gemanipuleerde CAR T-cellen. Dit elimineert mogelijke bijwerkingen zoals vruchtbaarheidsproblemen die verband houden met chemotherapie. Het team van Ishihara hoopt binnen twee jaar klinische proeven op mensen te starten.
Expertperspectief
“Ik denk dat dit een veelbelovende aanpak is die klinisch getest moet worden”, zegt Steven Albelda van de Universiteit van Pennsylvania. Albelda merkt op dat tal van andere onderzoeksgroepen ook methoden onderzoeken om interleukine 12 op tumoren te richten, en sommige hebben al bemoedigende resultaten bereikt.
Deze innovatieve aanpak biedt een potentieel veiligere en effectievere manier om de kracht van het immuunsysteem te benutten om solide tumoren te bestrijden, wat nieuwe hoop biedt op de behandeling van kanker.
Dit onderzoek vertegenwoordigt een aanzienlijke stap voorwaarts op het gebied van kankerimmunotherapie, waardoor mogelijk de weg wordt vrijgemaakt voor een breder scala aan effectieve behandelingen tegen verschillende solide tumoren en de resultaten voor patiënten worden verbeterd.
