Cela semble illogique. Vous avez un interrupteur dans votre cerveau. Relevez-le, vous perdez du poids. Rabattez-le, vous perdez également du poids.
Comment?
Des chercheurs de l’Université de Cambridge ont finalement résolu ce paradoxe. Ils ont étudié comment les médicaments contre l’obésité interagissent avec un récepteur cérébral spécifique. La réponse n’est pas dans l’intestin. Ce n’est pas dans le pancréas. Il se trouve dans deux circuits cérébraux distincts et non communicants.
La colle et le bloc : MariTide et le mystère GIPR
L’obésité touche plus d’un milliard de personnes dans le monde. Il s’agit d’une crise compliquée et coûteuse liée aux maladies cardiaques et au cancer. Suivre un régime ne fonctionne pas toujours. Nous nous sommes donc tournés vers la drogue.
Wegovy et Ozempic ont touché le récepteur GLP-1. Ils imitent une hormone qui dit « arrête de manger ». Ensuite, il y a les doubles agonistes comme Mounjaro. Ils frappent le GLP-1 et le récepteur GIP.
Mais c’est ici que ça devient bizarre.
Les scientifiques ont développé MariTide. Il bloque le récepteur GIP (antagoniste du GIPR). Pourtant, lors d’essais cliniques, le blocage de ce récepteur parallèlement à l’activation du GLP-1 a entraîné une perte de poids massive. Pendant ce temps, Mounjaro active le GIPR (agoniste du GIPR).
Pourquoi des actions opposées sur exactement la même protéine réduiraient-elles votre tour de taille ?
Si l’on suppose que le médicament agit localement sur la muqueuse de l’estomac, la contradiction est logique. S’il agit à l’échelle mondiale, ce n’est pas le cas.
Tronc cérébral contre hypothalamus : une histoire de deux régions
L’étude, publiée dans Nature Metabolism, a limité le problème aux souris. L’équipe a eu recours à la modification génétique pour supprimer le récepteur GIP de zones spécifiques du cerveau.
Le groupe A a perdu le récepteur dans le tronc cérébral.
Le groupe B l’a perdu dans l’hypothalamus.
Le groupe C était normal.
Ils les ont ensuite dosés.
Le résultat sur le tronc cérébral était simple.
Lorsque les médicaments ont activé le GIPR dans le tronc cérébral, l’appétit a chuté. La consommation alimentaire a chuté. Le poids corporel a diminué. Le tronc cérébral est le gardien. Il gère les nausées, les signaux de satiété, le réflexe de base « j’ai fini ». L’activation du récepteur éteint la lumière de la faim.
Le résultat de l’hypothalamus était inverse.
Vous devez bloquer le GIPR dans l’hypothalamus pour perdre du poids.
L’hypothalamus gère l’équilibre énergétique à long terme. Chez ces souris, le récepteur GIP agissait comme un frein. Cela atténuait le signal du tronc cérébral. En bloquant le récepteur dans l’hypothalamus, les chercheurs ont supprimé ce frein. Le tronc cérébral pourrait alors crier « ARRÊTEZ DE MANGER » sans inhibition.
Une région a besoin d’être activée. L’autre doit être supprimé.
Pourquoi c’est important pour la conception de médicaments
Ceci explique le mécanisme derrière MariTide. Il bloque le GIPR dans l’hypothalamus tout en activant le GLP-1 ailleurs. La combinaison est synergique. Il enlève le frein et pousse le gaz en même temps.
Mounjaro active le GIPR dans le tronc cérébral pour réduire l’appétit mais ne touche pas le frein hypothalamique de la même manière. Ou peut-être que oui, mais les voies sont distinctes.
La recherche met en évidence une idée essentielle : les médicaments contre l’obésité ne sont pas de simples produits chimiques systémiques flottant dans le sang. Ils empruntent des autoroutes neuronales spécifiques.
« Nos travaux renforcent également l’idée selon laquelle le cerveau est ici l’acteur central », déclare le Dr Jo Lewis, premier auteur de l’article. “Les médicaments contre l’obésité n’agissent pas simplement sur l’intestin… Ils ont plutôt des effets importants sur des circuits spécifiques.”
Le chemin à parcourir
Cela signifie-t-il qu’il est préférable de bloquer plutôt que d’activer ?
Pas nécessairement. Cela dépend du circuit. L’activation du tronc cérébral fonctionne. Le blocage de l’hypothalamus fonctionne.
Les combiner ? C’est le coup d’argent.
L’étude suggère que l’association d’un bloqueur du GIPR dans l’hypothalamus à d’autres médicaments pourrait améliorer les résultats. Les auteurs notent que le blocage du GIPR pourrait également amplifier les médicaments récepteurs à l’amyline. Nous n’avons pas encore ces données. C’est théorique.
Mais la feuille de route est désormais plus claire. Nous nous éloignons du « ciblage aveuglément des récepteurs » pour nous tourner vers « une frappe précise des circuits ».
Plus de perte de poids. Moins d’effets secondaires. Si vous bloquez le frein et appuyez sur l’accélérateur, vous avancez plus vite. La question n’est plus simplement de savoir quel médicament agit, mais où il atteint le cerveau.
Le paradoxe est résolu. Mais la complexité ne fait que commencer.
