Durante años, la terapia con células T con CAR ha revolucionado el tratamiento de cánceres de la sangre como la leucemia. Sin embargo, su eficacia contra los tumores sólidos (la gran mayoría de los tipos de cáncer) sigue siendo difícil de alcanzar. Ahora, los investigadores han logrado un avance significativo: las células T CAR “convertidas en armas” han erradicado por completo grandes tumores de próstata en ratones, alimentando esperanzas de una aplicación más amplia en el tratamiento de varios tipos de cáncer.
El desafío de los tumores sólidos
Nuestro sistema inmunológico nos defiende naturalmente identificando y eliminando las células cancerosas. Este proceso se basa en las células T, un tipo de célula inmunitaria que caza células con proteínas mutantes en su superficie, de forma muy similar a como los anticuerpos se unen a invasores extraños. Si bien es prometedora, esta respuesta inmune no siempre se activa en todos los cánceres.
En la década de 1980, los científicos comenzaron a explorar el potencial de modificar genéticamente las células T, lo que condujo al desarrollo de células T con CAR. Esto implica agregar un gen para un receptor sintético, llamado receptor de antígeno quimérico, lo que les permite apuntar y atacar con precisión las células cancerosas. Si bien la terapia con células T con CAR puede ser curativa en algunas personas, no está exenta de riesgos y se están implementando continuamente avances recientes, como la edición de genes CRISPR, para mejorar su eficacia.
A pesar de estas mejoras, las células T con CAR no han logrado combatir los tumores sólidos debido a dos obstáculos principales:
- Heterogeneidad tumoral: Las células tumorales sólidas a menudo exhiben diversidad y carecen de una proteína mutante uniforme en sus superficies.
- Supresión inmunológica: Los tumores sólidos emplean tácticas para evadir los ataques inmunológicos, como la liberación de señales que esencialmente le dicen al sistema inmunológico que “déjeme en paz”.
Localizar el ataque: un nuevo enfoque
Para superar estos desafíos, los investigadores se han centrado en “convertir en arma” las células T CAR. Una estrategia consiste en equiparlos con potentes proteínas estimulantes del sistema inmunológico, como la interleucina 12. Sin embargo, intentos anteriores con este enfoque resultaron demasiado potentes y desencadenaron una respuesta inmunitaria excesiva que dañó los tejidos sanos.
Jun Ishihara del Imperial College London y su equipo han ideado una solución inteligente para localizar la interleucina 12 específicamente en los tumores. Fusionaron la interleucina 12 con un fragmento de una proteína que se une al colágeno, una proteína estructural. Esta proteína de unión a colágeno normalmente ayuda en la curación al atacar el colágeno expuesto en los vasos sanguíneos heridos. En particular, los tumores también exhiben colágeno expuesto, lo que crea un sitio objetivo.
Además, el equipo diseñó células T con CAR para que la proteína fusionada se produzca solo después de que estas células T se unan a una proteína mutante que se encuentra en algunos cánceres de próstata. Una vez liberada dentro del tumor, la proteína fusionada se dirige al colágeno y permanece localizada en él, amplificando eficazmente el “¡ataque! ¡ataque!”. señal.
Resultados notables en ratones
En pruebas de laboratorio, este innovador tratamiento eliminó por completo los grandes tumores de próstata en cuatro de cada cinco ratones. Fundamentalmente, cuando estos ratones fueron expuestos posteriormente a células cancerosas, no desarrollaron nuevos tumores, lo que indica que las células T CAR habían generado una respuesta inmune sólida y duradera.
Sorprendentemente, los ratones no necesitaron la quimioterapia de precondicionamiento tradicional utilizada para agotar las células inmunes existentes y “hacer espacio” para las células T CAR diseñadas. Esto elimina posibles efectos secundarios, como problemas de fertilidad asociados con la quimioterapia. El equipo de Ishihara espera iniciar ensayos clínicos en humanos dentro de dos años.
Perspectiva de experto
“Creo que se trata de un método prometedor que debería probarse clínicamente”, afirma Steven Albelda de la Universidad de Pensilvania. Albelda señala que muchos otros grupos de investigación también están explorando métodos para dirigir la interleucina 12 a los tumores, y algunos ya han logrado resultados alentadores.
Este enfoque innovador ofrece una forma potencialmente más segura y eficaz de aprovechar el poder del sistema inmunológico para combatir los tumores sólidos, lo que aporta una nueva esperanza para el tratamiento del cáncer.
Esta investigación representa un importante paso adelante en la inmunoterapia contra el cáncer, potencialmente allanando el camino para una gama más amplia de tratamientos eficaces contra diversos tumores sólidos y mejorando los resultados para los pacientes.
