Seit Jahren revolutioniert die CAR-T-Zelltherapie die Behandlung von Blutkrebsarten wie Leukämie. Seine Wirksamkeit gegen solide Tumoren – die überwiegende Mehrheit der Krebsarten – ist jedoch noch immer unklar. Jetzt ist Forschern ein bedeutender Durchbruch gelungen: „Waffenartige“ CAR-T-Zellen haben große Prostatatumoren bei Mäusen vollständig ausgerottet, was Hoffnungen auf eine breitere Anwendung bei der Behandlung verschiedener Krebsarten nährt.
Die Herausforderung solider Tumoren
Unser Immunsystem verteidigt uns auf natürliche Weise, indem es Krebszellen erkennt und eliminiert. Dieser Prozess beruht auf T-Zellen, einer Art Immunzelle, die Zellen mit mutierten Proteinen auf ihrer Oberfläche jagt, ähnlich wie Antikörper an fremde Eindringlinge binden. Obwohl diese Immunantwort vielversprechend ist, wird sie nicht immer bei allen Krebsarten ausgelöst.
In den 1980er Jahren begannen Wissenschaftler mit der Erforschung des Potenzials zur genetischen Veränderung von T-Zellen, was zur Entwicklung von CAR-T-Zellen führte. Dabei wird ein Gen für einen synthetischen Rezeptor, einen sogenannten chimären Antigenrezeptor, hinzugefügt, der es ihnen ermöglicht, Krebszellen gezielt anzugreifen und anzugreifen. Während die CAR-T-Zelltherapie bei manchen Menschen heilend sein kann, ist sie nicht ohne Risiken, und jüngste Fortschritte, wie die CRISPR-Genbearbeitung, werden kontinuierlich umgesetzt, um ihre Wirksamkeit zu verbessern.
Trotz dieser Verbesserungen konnten CAR-T-Zellen solide Tumoren aufgrund von zwei Haupthindernissen kaum bekämpfen:
- Tumorheterogenität: Solide Tumorzellen weisen häufig Diversität auf, da ihnen ein einheitliches mutiertes Protein auf ihrer Oberfläche fehlt.
- Immunsuppression: Solide Tumoren wenden Taktiken an, um Immunangriffen zu entgehen, wie z. B. das Aussenden von Signalen, die dem Immunsystem im Wesentlichen sagen, es solle „mich in Ruhe lassen“.
Den Angriff lokalisieren: Ein neuer Ansatz
Um diese Herausforderungen zu meistern, haben sich Forscher darauf konzentriert, CAR-T-Zellen als „Waffen“ einzusetzen. Eine Strategie besteht darin, sie mit starken immunstimulierenden Proteinen wie Interleukin 12 auszustatten. Frühere Versuche mit diesem Ansatz erwiesen sich jedoch als zu stark und lösten eine übermäßige Immunantwort aus, die gesundes Gewebe schädigte.
Jun Ishihara vom Imperial College London und sein Team haben eine clevere Lösung entwickelt, um Interleukin 12 gezielt in Tumoren zu lokalisieren. Sie fusionierten Interleukin 12 mit einem Fragment eines Proteins, das an Kollagen, ein Strukturprotein, bindet. Dieses kollagenbindende Protein unterstützt normalerweise die Heilung, indem es auf das freigelegte Kollagen in verletzten Blutgefäßen abzielt. Bemerkenswerterweise weisen Tumore auch freiliegendes Kollagen auf, wodurch eine zielbare Stelle entsteht.
Das Team hat CAR-T-Zellen weiter so manipuliert, dass das fusionierte Protein erst produziert wird, nachdem diese T-Zellen an ein mutiertes Protein binden, das bei einigen Prostatakrebsarten vorkommt. Sobald das fusionierte Protein im Tumor freigesetzt wird, zielt es auf Kollagen ab und bleibt dort lokalisiert, wodurch der „Angriff! Angriff!“-Effekt effektiv verstärkt wird. Signal.
Bemerkenswerte Ergebnisse bei Mäusen
In Labortests beseitigte diese innovative Behandlung große Prostatatumoren bei vier von fünf Mäusen vollständig. Entscheidend ist, dass diese Mäuse, als sie später Krebszellen ausgesetzt wurden, keine neuen Tumore entwickelten, was darauf hindeutet, dass die CAR-T-Zellen eine robuste und dauerhafte Immunantwort erzeugt hatten.
Überraschenderweise benötigten die Mäuse nicht die herkömmliche präkonditionierende Chemotherapie, die verwendet wird, um vorhandene Immunzellen zu schwächen und „Platz“ für die manipulierten CAR-T-Zellen zu schaffen. Dadurch werden mögliche Nebenwirkungen wie Fruchtbarkeitsprobleme im Zusammenhang mit einer Chemotherapie vermieden. Ishiharas Team hofft, innerhalb von zwei Jahren klinische Studien am Menschen starten zu können.
Expertenperspektive
„Ich denke, dass dies ein vielversprechender Ansatz ist, der klinisch getestet werden sollte“, sagt Steven Albelda von der University of Pennsylvania. Albelda weist darauf hin, dass zahlreiche andere Forschungsgruppen ebenfalls Methoden erforschen, um Interleukin 12 gezielt auf Tumore auszurichten, und einige haben bereits ermutigende Ergebnisse erzielt.
Dieser innovative Ansatz bietet eine potenziell sicherere und effektivere Möglichkeit, die Kraft des Immunsystems zur Bekämpfung solider Tumoren zu nutzen, und bringt neue Hoffnung für die Krebsbehandlung.
Diese Forschung stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Krebsimmuntherapie dar und ebnet möglicherweise den Weg für ein breiteres Spektrum wirksamer Behandlungen gegen verschiedene solide Tumoren und verbessert die Ergebnisse für Patienten
