Eine bahnbrechende Studie hat eine kritische Schwachstelle bei Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert, einer Krankheit, die lange Zeit als eine der größten Herausforderungen in der Onkologie galt. Forscher des Wistar Institute und des Helen F. Graham Cancer Center von ChristianaCare haben herausgefunden, dass Bauchspeicheldrüsenkrebszellen zum Überleben auf ein spezifisches Entzündungssignal angewiesen sind, das von ihren eigenen beschädigten Kraftwerken – den Mitochondrien – erzeugt wird.
Durch die Blockierung dieses Signals konnten Wissenschaftler Krebszellen im Labor abtöten, ohne gesundes Gewebe zu schädigen. Dieses in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Ergebnis weist auf ein neues therapeutisches Ziel hin: den TLR3/TRAF6-Signalweg.
Der verborgene Mechanismus des Tumorüberlebens
Um diese Entdeckung zu verstehen, ist es notwendig, in das Innere der Zelle zu schauen. Mitochondrien werden oft als „Kraftwerke“ der Zelle bezeichnet, die für die Umwandlung von Nährstoffen in Energie verantwortlich sind. Bei vielen Bauchspeicheldrüsenkrebszellen sind diese Strukturen jedoch defekt.
Frühere Untersuchungen hatten ergeben, dass diesen krebsartigen Mitochondrien ein Strukturprotein namens Mic60 fehlte. Ohne ausreichend Mic60 wurden die Mitochondrien zu dem, was Wissenschaftler als „Geistermitochondrien“ bezeichnen – Strukturen, die stark beschädigt sind, aber dennoch in der Zelle bestehen bleiben. Obwohl die Forscher wussten, dass diese Geister Entzündungsquellen waren, blieb der Mechanismus dahinter bislang ein Rätsel.
Die neue Studie zeigt, dass der Abfall von Mic60 dazu führt, dass die Schutzmembran der Mitochondrien zusammenbricht. Durch diesen Schaden kann doppelsträngige RNA in den Rest der Zelle gelangen. Das Abwehrsystem der Zelle interpretiert diese austretende RNA fälschlicherweise als Zeichen einer Virusinfektion und löst eine starke Entzündungsreaktion aus.
Entzündung in Treibstoff verwandeln
Normalerweise ist eine Entzündung eine Schutzreaktion. Allerdings haben Bauchspeicheldrüsenkrebszellen diesen Prozess gekapert. Die durchgesickerte RNA wird von zwei spezifischen Proteinen erkannt: TLR3 und TRAF6. Diese Proteine fungieren als Sensoren und aktivieren eine Entzündungskaskade, die die Tumorzellen nutzen, um ihr Wachstum voranzutreiben und ihr Überleben zu sichern.
„Dies ist das erste Mal, dass dieser Mechanismus mit der Krebsentstehung in Verbindung gebracht wird“, sagte Dr. Dario Altieri, Präsident und CEO des Wistar Institute und leitender Autor der Studie. „Es ist bekannt, dass Mitochondrien doppelsträngige RNA freisetzen und Entzündungen hervorrufen können, aber nicht bei Krebs und nicht als Krebstreiber.“
Die Abhängigkeit des Krebses von diesem Weg ist absolut. Als die Forscher in der Studie Medikamente einsetzten, um die TLR3/TRAF6-Sensoren zu blockieren, wurde das Entzündungssignal unterbrochen. Ohne sie starben die Bauchspeicheldrüsenkrebszellen. Entscheidend ist, dass gesunde Zellen unbeeinträchtigt blieben, was darauf hindeutet, dass Behandlungen, die auf diesen Signalweg abzielen, hochspezifisch sein und weniger Nebenwirkungen haben könnten als herkömmliche Chemotherapie.
Warum das für Patienten wichtig ist
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist bekanntermaßen schwer zu behandeln, da er oft erst in einem späten Stadium diagnostiziert wird, nachdem er sich ausgebreitet hat. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt und die Prognose für viele Patienten bleibt schlecht. Die Entdeckung einer „tödlichen Sucht“ in diesen Zellen bietet eine neue Richtung für die Therapie.
„Für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sind die Möglichkeiten nach wie vor viel zu begrenzt und die Prognose viel zu oft verheerend“, sagte Dr. Nicholas Petrelli, Co-Autor und Direktor des Cawley Center for Translational Cancer Research bei ChristianaCare. „Was diesen Befund so spannend macht, ist, dass er uns auf eine echte Schwachstelle des Krebses selbst hinweist – eine, die wir möglicherweise therapeutisch ausnutzen können.“
In Mausmodellen konnte durch die Hemmung dieses Signalwegs das Tumorwachstum erfolgreich gestoppt werden. Die nächsten Schritte für das Forschungsteam bestehen darin, genau zu untersuchen, wie Mic60-Schäden zum RNA-Leckage führen, und Inhibitoren zu entwickeln, die den TLR3/TRAF6-Signalweg beim Menschen effektiv angreifen können.
Ein neuer Weg nach vorne
Diese Forschung verändert die Perspektive auf die Art und Weise, wie Tumore sich selbst erhalten. Dies deutet darauf hin, dass das Chaos innerhalb der Maschinerie einer Krebszelle gegen sie gerichtet werden kann. Durch die gezielte Bekämpfung der Entzündungssignale, die durch mitochondriale Schäden entstehen, könnten Ärzte bald über ein wirksames neues Instrument zur Bekämpfung von Bauchspeicheldrüsenkrebs verfügen.
„Die Idee, dass die Reduktion eines Strukturproteins eine Rolle dabei spielen könnte, dass die beschädigten Mitochondrien zu Knotenpunkten für die Stressreaktionssignale werden … war völlig unerwartet“, bemerkte Dr. Altieri.
Diese Entdeckung öffnet nicht nur eine Tür für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, sondern wirft auch die Frage auf, ob ähnliche Mechanismen andere Krebsarten auslösen, was möglicherweise die Auswirkungen dieser Forschung auf die gesamte Onkologie ausweitet.
