Це видається нелогічним. У вас у мозку є свого роду перемикач. Переведете його вгору – схуднете. Переведете вниз – теж схуднете.
Як так виходить?
Дослідники з Кембриджського університету нарешті вирішили це парадоксальне завдання. Вони вивчили, як препарати від ожиріння взаємодіють із певним рецептором у мозку. Відповідь криється над шлунку. Чи не в підшлунковій залозі. Відповідь знаходиться у двох окремих, не пов’язаних між собою нервових ланцюгах мозку.
«Клей» та «Блокіратор»: загадка MariTide та GIPR
Ожиріння торкається понад мільярд людей у всьому світі. Це складна і дорога криза, тісно пов’язана з серцево-судинними захворюваннями та раком. Дієти не завжди допомагають. Тож ми звернулися до медикаментів.
Препарати Wegovy та Ozempic впливають на рецептори GLP-1. Вони імітують дію гормону, який посилає сигнал «перестань їсти». Потім існують препарати подвійної дії, такі як Mounjaro. Вони впливають одночасно на рецептори GLP-1 і GIP.
Але тут починається найцікавіше.
Вчені розробили MariTide. Він блокує рецептор GIP (антагоніст GIPR). Однак у клінічних випробуваннях блокування цього рецептора у поєднанні з активацією GLP-1 призводило до значної втрати ваги. Тим часом препарат Mounjaro активує рецептор GIPR (агоніст GIPR).
Чому протилежні дії на той самий білок призводять до зменшення талії?
Якщо припустити, що препарат діє місцево на стінки шлунка, суперечність здається зрозумілою. Якщо ж розглядати її глобальну дію, сенс втрачається.
Стовбур мозку проти гіпоталамуса: історія двох регіонів
Дослідження, опубліковане в журналі Nature Metabolism, дозволило спростити завдання до рівня мишей. Команда використовувала генну модифікацію, щоб видалити GIP рецептор з певних ділянок мозку.
Група А втратила рецептор у стовбурі мозку.
Група Б втратила його в гіпоталамусі.
Група залишилася без змін (контрольна група).
Потім їм запровадили препарати.
Результати для стовбура мозку були однозначними.
Коли препарати активували рецептор GIPR в стовбурі мозку, апетит знижувався. Споживання їжі падало. Маса тіла зменшувалась. Стовбур мозку виступає у ролі контролера: він регулює нудоту, сигнали ситості та базовий рефлекс «я наївся». Активація рецептора там відключає світло голоду.
Результати для гіпоталамуса виявилися протилежними.
Для схуднення необхідно блокувати рецептор GIPR в гіпоталамусі.
Саме гіпоталамус керує довгостроковим енергетичним балансом. У цих мишей рецептор GIPR працював як гальмо. Він послаблював сигнал від стовбура мозку. Блокування рецептора в гіпоталамусі прибрало це гальмо. Стовбур мозку міг голосно кричати «НЕ ЇЖ» без придушення.
Один регіон потребує активації. Інший – придушення.
Чому це важливо для створення ліків
Це пояснює механізм дії MariTide. Він блокує рецептор GIPR у гіпоталамусі, одночасно активуючи GLP-1 в інших зонах. Ця комбінація дає синергетичний ефект: забирається гальмо і одночасно натискається на газ.
Mounjaro активує рецептор GIPR у стовбурі мозку для зниження апетиту, але не впливає на «гіпоталамічний гальмо» таким же чином. Або, можливо, впливає, але шляхи дії різняться.
Дослідження підкреслює ключовий висновок: препарати від ожиріння – це не просто системні хімікати, що плавають у крові. Вони навігують конкретними нейронними магістралями.
«Наша робота також зміцнює ідею, що мозок відіграє тут центральну роль, — каже д-р Джо Льюїс, перший автор дослідження. — Препарати від ожиріння діють не просто на шлунок… Натомість вони впливають на конкретні нейронні ланцюги».
Дорожня карта майбутнього
Чи означає це, що блокування краще за активацію?
Чи не обов’язково. Все залежить від ланцюга. Активація стовбура мозку працює. Блокування гіпоталамуса працює.
Їхнє поєднання? Ось і є головний виграш.
Дослідження передбачає, що поєднання блокатора GIPR у гіпоталамусі з іншими препаратами може посилити результати. Автори зазначають, що блокування GIPR може також посилювати дію препаратів, що впливають на амінорецептори. У нас поки що немає цих даних. Це теоретичні викладення.
Але тепер дорожня карта стала зрозумілішою. Ми уникаємо «сліпого націлювання на рецептори» до «точної роботи з ланцюгами».
Велика втрата ваги. Найменше побічних ефектів. Якщо прибрати гальмо та натиснути на газ, ви поїдете швидше. Питання вже не в тому, який препарат працює, а в тому, де саме в мозку він діє.
Парадокс дозволено. Але складність лише починається.
